facebook
twitter
vk
instagram
linkedin
google+
tumblr
akademia
youtube
skype
mendeley
Wiki
Global international scientific
analytical project
GISAP
GISAP logotip

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННОГО СОЕДИНЕНИЯ КУМАРИНОВОЙ ПРИРОДЫ С ВЫСОКОЙ СТЕПЕНЬЮ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ АКТИВНОСТИ

Автор Доклада: 
Овакимян С.С., Карагезян К.Г.
Награда: 
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННОГО СОЕДИНЕНИЯ КУМАРИНОВОЙ ПРИРОДЫ С ВЫСОКОЙ СТЕПЕНЬЮ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ АКТИВНОСТИ

 

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННОГО СОЕДИНЕНИЯ КУМАРИНОВОЙ ПРИРОДЫ С ВЫСОКОЙ СТЕПЕНЬЮ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ АКТИВНОСТИ 

С.С. Овакимян, Константин Григорьевич Карагезян, д-р биол. наук, проф., акад.
1Научно-технологический Центр органической и фармацевтической химии Национальной Академии Наук Республики Армения

 

 

It was shown the high level of anti clotting action of super low concentrations (10-12 M) of a synthetic analogue with cumarin nature. The functional activity of the letter is characterized by inhibitory action on the prothrombin time of blood as well as on the thromboplastic activity of brain and myocardial tissues of experimental animals. The results of these investigations introduce not only serious academic interest, but have also a significant practical importance.

Результаты наших ранее проведенных исследований [3,4,24-26] являются объективным подтверждением неоднократно наблюдавшегося факта в направленности сдвигов времени свертывания крови (ВСК) и научно-признанных ингредиентов из серии регуляторов этого процесса - протромбинового времени (ПВ), тромбопластической активности (ТА), ионов кальция, фибриногена и фибринолитической активности, а также ряда других факторов про- и антикоагулянтного действия в составе форменных элементов крови. Согласно неоднократно поступающей информации ВСК выступает в качестве наиболее быстро реагирующего показателя на действие максимально низких концентраций адреналина, колеблющихся в пределах I γ. В то же время отмеченные выше классические регуляторы этого процесса не проявляют признаков мобилизованности и ожидаемого активного вовлечения в различные этапы развития процесса гемокоагуляции [27,28]. Описанный феномен является доказательством существования многочисленных до сих пор не выявленных ингредиентов системы свертывания крови, наделенных, по всей вероятности, исключительно высокой энергией реактивности по части своевременного адекватного реагирования на действие эндогенных и экзогенных факторов химической и физической природы. Согласно нашим многочисленным наблюдениям высказанная точка зрения в настоящее время подкрепляется невторостепенной ролью различных категорий соединений липидной природы и в первую очередь фосфолипидов (ФЛ) нейтральной и кислой природы (НФЛ и КФЛ соответственно), выступающих в качестве активаторов (НФЛ) и ингибиторов (КФЛ) этого процесса [5]. В связи с отмеченным еще в 50-60-х годах прошлого столетия была констатирована принципиально новая научная информация, касающаяся про- и антикоагулянтной роли отдельных представителей гликолипидов [29,41] и ФЛ [31,32]. Одним из частных проявлений вышеотмеченного являются феномены, развивающиеся с участием указанных соединение при физиологически и патологически протекающей беременности [30,39,40]. Основным метаболическим механизмом подключения факторов липидной природы признается их стимулирующее воздействие на активности ферментативных процессов различной направленности [14,17] в частности на уровне микросомального аппарата клетки [10-12], трансдукцию внешнего сигнала внутрь клетки [13,15], катализ процессов клеточного роста и размножения [6,7], регенерацию утраченных структурно-организационных элементов [8,9].

Согласно научной информации последних лет [42] продемонстрировано антикоагулянтное действие ряда протеинов, оказывающих ингибирующее влияние на активность факторов свертывающей системы крови при участии липопротеинов высокой плотности. Особого внимания при этом заслуживают сдвиги ПВ в виде гипопротромбинемии (ГПЕ), развивающиеся под влиянием ряда известных факторов антикоагулянтного действия. Проявления ГПЕ, фиксируемые при инициации патологических отклонений на уровне клеточных структур, совершаются при активном участии β-2-гликопротеина с высоким индексом иммуносупрессорного эффекта, контролируемого стероидными гормонами [43,45] и статусом динамического равновесия между системами про- и антиоксидантного действия. В связи с отмеченным, примечательны методические подходы по своевременному применению антиоксидантотерапии как эффективного метода коррекции нарушений процесса гемокоагуляции, получившего широкое распространение в оптимизации состояния интеграции многочисленных факторов, в том числе и различных ФЛ, включающихся в структурную организацию протромбина (П) [44].

Целью настоящей работы являлось проведение специальных исследований по изучению особенностей действия одного из актуальных синтетических препаратов кумаринового ряда под кодовым названием ГШ-17, представляющего собой N-морфолилтиоуреидо-3-карбамоил производное кумарина с умеренным гепатозащитным дозо- и времязависимым действием, на динамику ПВ крови и ТА мозговой и миокардиальной тканей белых крыс в эксперименте.

Материал и методика. Исследования по сдвигам ПВ проводили на оксалатной плазме крови 120 беспородных белых крыс-самцов, массой 180-200 г, предварительно голодавших в течение 12 ч и содержавшихся в обычных условиях вивария.

Забор крови производили проколом шприцом места слияния верхней полой и подключичной вен (angulus venosus) в объемном соотношении 9:1 до инъекции препарата (контроль), через 10, 30 , 60 мин после в/в введения 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 мл 1%-го р-ра ГШ-17. Отделенную центрифугированием при 6000 об/мин плазму крови хранили в рефрижераторе при 4-80С. Расчет ПВ производили в сек образования кровяного сгустка известным методом с использованием раствора тромбопластина (Т), изготовляемого из цельного мозгового гомогената контрольных белых крыс. От умершвленных декапитированием под легким эфирным наркозом животных в максимально ограниченные промежутки времени на холоду производили изолирование исследованных органов, освобождение их от кровеносных сосудов и декапсулирование, а также многократное промывание их охлажденным физиологическим раствором и обезвоживание механическим пропитанием фильтровальной бумагой. Определение ТА производили с использованием в качестве источника П контрольной плазмы крови интактных белых крыс или людей-доноров.

Результаты и обсуждение. Согласно результатам, отраженным в табл.1, ГШ-17 при в/в введениях выступает в качестве эффективного ингибитора активности П, особенно при использовании минимальных доз – 0,1 и 0,2 мл его 1%-ого раствора уже на 10-й мин после инъекции, что выражается в статистически достоверном удлинении ПВ по сравнению с контролем. Диаметрально противоположные сдвиги ПВ были зарегистрированы спустя 30 и тем более 60 мин после инъекции указанных концентраций препарата, когда их расхождения от величины этого показателя у интактных животных оказались статистически недостоверными, свидетельствуя тем самым о полном восстановлении исходных величин ПВ.

Изучение особенностей сдвигов ТА мозговой и миокардиальной тканей с проведением сравнительной оценки характера и глубины их проявлений в зависимости от объекта исследования, дозы примененного агента и длительности его экспозиции, привело к установлению ряда интересных закономерностей.

На основании данных, приведенных в табл. 2, величина исходной ТА оказывается наиболее высокой в головном мозге и затем в сердечной мышце, составляя соответственно 19,0±0,68 и 35,0±0,98. Начиная с 10-ой мин после в/в введений всех испытанных концентраций 1%-го р-ра ГШ-17, главным образом его минимальных доз, обнаруживалось статистически достоверное падение ТА исследованных тканей, наиболее обостряющееся на 30-ой и особенно 60-ой мин действия препарата.

Полученный нами фактический материал свидетельствует о ярко выраженном избирательном ингибирующем действии примененных доз препарата ГШ-17 в особенности его наиболее низких концентраций на ТА исследованных тканей, а также о высокой степени его активности в нормально метаболизирующей мозговой ткани, с трудом поддающейся воздействию ингибирующего агента.

Вместе с тем возможным объяснением особенностей биохимических и молекулярно-биологических механизмов развития отмеченных сдвигов, по всей вероятности, может стать филогенетически признанный статус постоянства исключительно высокого стабилизированного уровня в мозговой ткани различных категорий ФЛ-глицеридов [34,35], наделенных свойствами стимулирования прокоагулянтной активности крови. К числу последних причисляются фосфатидилхолины (ФХ), лизофосфатидилхолины (ЛФХ), сфингомиелины (СФМ), а также фосфатидилэтаноламины (ФЭ) и их лизопроизводные, вписывающиеся в структурную организацию Т в роли мощных стимуляторов их функциональной активности.

Касаясь категории кислых ФЛ – фосфатидилсеринов (ФС), монофосфоинозитидов (МФИ), полифосфоинозитидов (ПФИ), кардиолипинов (КЛ) и фосфатидных кислот (ФК), активно комплексующихся с факторами антикоагулянтного действия как природными (типа гепарина), так и синтетическими [21-23, 44], следует заметить высокий уровень его стабилизирующего действия на процесс гемокоагуляции. Поэтому нарушения балансирования между качественно-количественным составом функционально различных категорий нейтральных ФЛ (ФХ, ЛФХ, СФМ, ФЭ) и кислых представителей этих соединений (ФС, МФИ, ПФИ, КЛ, ФК) чреваты грубыми осложнениями нормального гемокоагуляционного статуса организма, вплоть до внутрисосудистого тромбообразования [37], имеющими место при расстройствах его функциональной активности, осложняющихся развитием различных патологических состояний.

Таким образом, ТА исследованных тканей и ПВ плазмы крови экспериментальных животных демонстрируют отчетливо проявляющуюся высокую степень терапевтической эффективности, констатируемой под действием минимальных доз препарата ГШ-17 в полном соответствии с развиваемой в последнее время концепцией проф. Е.Б. Бурлаковой об исключительно высокой функциональной активности низких концентраций факторов химической и физической природы [1,2,6,16-19,33,36,38], получившей широкий отголосок в международных кругах и подтверждение в результатах многочисленных в том числе и наших последних исследований [20].

 

 

Литература:

  1. Ашмарин И.П., Лелекова Т.В. Рос. хим. журнал, 1999, т. 43, с. 21-28.
  2. Блюменфельд Л.А. Рос. хим. журнал, 1999, т. 43, с. 15-20.
  3. Бунятян Г.Х., Казарян Б.А., Карагезян К.Г., Гулян Э.А. К вопросу о проникновении ?-амминомасляной кислоты через гематоэнцефалический барьер. ДАН Арм. ССР, 1965 т. 40, N 5. c. 289-295.
  4. Бунятян Г.Х. О неодновременном образовании условной связи на различные звенья обмена веществ.Тез докл. науч. сессии, посвященной вопросам высшей нервной деятельности и компенсаторным приспособлениям. Изд. АН Арм ССР, Ереван, 1953, с. 9-12.
  5. Бунятян Г.Х. Карагезян К.Г. Условнорефлекторные сдвиги некоторых сторон свертывающрй системы крови. ДАН СССР, 1954, т. XCIX, N 5, c. 831-833.
  6. Бурлакова Е.Б. Рос. хим. журнал, 1999, Т. 43, С. 3-11.
  7. Бурлакова Е.Б. Эффект сверхмалых доз. Вестник РАН. 1994, т. 64, N 5, c. 425-431.
  8. Бурлакова Е.Б. Действие фенoзана и экзогенного ацетилхолина на ацетилхолинэстеразу и систему липидной пероксидации в мембранах клеток головного мозга. Рос. хим. журнал, 1999, т. XLIII, N 5, c. 63-71.
  9. Бурлакова Е.Б., Джалябова М.И., Молочкина Е.М. Регуляция активности микросомального фермента фосфолипидом in vivo. ДАН СССР. 1976, т. 227, 4, c. 991-994.
  10. Бурлакова Е.Б., Джалябова М.И., Кобляков В.А., Коляда А.Ю., Молочкина Е.М. Нарушения в регуляции активности микросомальных ферментов липидами при химическом канцерогенезе печени. ДАН СССР. 1978, т. 241, N 2, c. 477-480.
  11. Бурлакова Е.Б., Гвахария В.О., Глущенко Н.Н., Дупин А.И. Исследование роли липидов в регуляции активности микросомальной глюкозо-6-фосфатазы при модификации микросом in vivo и in vitro. Биохимия. 1979. т. 44, N 6, c. 1111-1116.
  12. Бурлакова Е.Б., Джалябова М.И., Гвахария В.О., Глущенко Н.Н., Молочкина Е.М., Штолько В.Н. Влияние липидов мембран на активность ферментов. В кн.: Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М. Наука, 1982, c. 113-140.
  13. Бурлакова Е.Б. Роль липидов в передаче информации в клетке. Сб.: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М. Наука. 1981, c. 23-25.
  14. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.А., Голощапов А.Н., Молочкина Е.М., Хохлов А.П. Мембранные липиды как переносчики информации. В кн.: Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М. Наука. 1982, c. 74-83.
  15. Бурлакова Е.Б. О возможной роли свободнорадикального механизма в регуляции размножения клеток. Биофизика. 1967, т. 12, N 1, c. 82-88.
  16. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М., Пальмина Н.П., Храпова Н.Г. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. Москва. Наука. 1975, 214 c.
  17. Веселовский В.А., Веселова Т.В., Чернавский Д.С. Рос. хим. журнал, 1999, т. 43, с. 49-54.
  18. Рос. хим. журнал, 1999, т. 43, с. 63-71.
  19. Духович Ф.С., Горбатова Е.Н., Курочкин В.К., Петрунин В.А. Рос. хим. журнал, 1999, т. 43, с. 12-15.
  20. Едоян Л.В. Качественно количественные нарушения фосфолипидов субклеточных образований гепатоцитов аллоксандиабетических белых крыс и коррегирующее действие сверхнизких доз факторов химической и физической природы. Автореф. …. канд. биол. наук, Ереван, 2004, 26 с.
  21. Карагезян К.Г. Условнорефлекторная регуляция свертывания крови. Дисс. …. канд. биол. наук, Ереван, 1954, 310 с.
  22. Карагезян К.Г., Овакимян С.С., Погосбеков С.Д. В кн.: Липиды в организме животных и человека, М., Наука, 1974, С. 55-64.
  23. Карагезян К.Г., Овакимян С.С., Погосбеков С.Д. Бюл. эксп. биол. и мед., 1975, N 8, с. 6-8.
  24. Карагезян К.Г. Неодновременные сдвиги в системе свертывания крови при условнорефлекторном возбуждении и торможении. ДАН Арм. ССР. 1955, т. 20, N 1, с. 27-32.
  25. Карагезян К.Г. Неодновременное развитие условной связи и внутреннего торможения на отдельные процессы свертывающей системы крови. Тез докл. VI науч. сессии аспирантов и клин. ординаторов. Ереван, 1954, с. 3-5.
  26. Карагезян К.Г., Саакян С.С. К вопросу действия ?-амминомасляной кислоты (ГАМК), адреналина и инсулина на некоторые стороны системы свертывания крови. Тез докл. II Всесоюз. конф. по проблемам свертывания крови. Баку, 1966, с. 128-129.
  27. Карагезян К.Г. Безусловнорефлекторные и условнорефлекторные сдвиги некоторых сторон системы свертывания крови и углеводного обмена при воздействии различных доз адреналина. ДАН СССР. 1958, т. 118, N 1, с. 142-145.
  28. Карагезян К.Г. Сдвиги времени свертывания крови и содержания фибриногена под действием подпороговых, пороговых и массивных доз адреналина, при положительном условноадреналиновом рефлексе и внутреннем торможении. Вопр. биохимии (Изд. АН Арм. ССР), Ереван1960, т. 1, с. 119-127.
  29. Карагезян К.Г. Изменения в содержании фосфолипидов головного мозга и печени белых крыс в условиях действия ?-амминомасляной кислоты. Ж. эксп. и клин. мед. 1968. Ереван, т. 8, N 1, с. 3-10.
  30. Карагезян К.Г., Овакимян С.С., Тевосянц А.В. Роль фосфолипидов в активировании и торможении процесса свертывания крови. ДАН СССР, 1971, т. 201, N 2, с. 486-489.
  31. Карагезян К.Г., Овакимян С.С., Тевосянц А.В. Эффекты этаноламинфосфатидов и серинфосфатидов на отдельные звенья свертывающей системы крови. ДАН СССР, 1971, т. 201, N 3, с. 733-736.
  32. Карагезян К.Г. Тевосянц А.В. Изменения в некоторых звяениях свертывающей системы и обмена фосфолипидов крови при физиологически протрекающей беременности. Биол. Ж. АН Арм. ССР Ереван 1970 т. XXIII, N 12, с. 19-24.
  33. Клемкова З.С., Антипов Б.Г., Черников Ф.Р., Гусинина М.М., Рибакова Е.Ю. Рос. хим. журнал, 1999, т. 43, с. 34-39.
  34. Крепс Е.М., В. кн. Фосфолипиды клеточных мембран нервной системы в развитии животного мира. ХХII Баховские чтения, Л., Наука, 1967, 74 с.
  35. Крепс Е.М., Кн. Липиды клеточных мембран. Л., Наука, 1981, 338 с.
  36. Ло Ш., Ли В. Рос. хим. журнал, 1999, т. 43, с. 44-48.
  37. Овакимян С.С. Фосфолипиды фибриногена и изменения их содержания в процессе фибринообразования. Автореф. …. канд. биол. наук, Ереван, 1970, 31 с.
  38. Пальмин Н.П., Мальцева Е.Л., Пынзарь Е.И., Бурлакова Е.Б. Рос. хим. журнал, 1999, т. 43, с. 55-63.
  39. Тевосянц А.В. Состояние некоторых сторон свертывающей и противосвертывающей систем крови при физиологически протекающей беременности. Биол. Ж. АН Арм. ССР. Ереван. 1970, т. XXIII, N 6, с. 106-108.
  40. Тевосянц А.В. Изменения некоторых сторон системы свертывания крови и содержания в ней фосфолипидов при физиологически протекающей и осложненной ранним токсикозом беременности. Биол. Ж. АН Арм. ССР. Ереван. 1970, т. XXIII, N 10, с. 102-104.
  41. Buniatian H. Ch. Studies of the role of gamma-amminobutyric acid in carbohydrates metabolism, Yerevan. 1961, 50 p.
  42. Griffin J.H., Kojima K., Banka C.L. et al. J. Clin. Invest. 1999, N 2, V. 103, P. 219-227.
  43. McGlasson D.L., More L., Best H.A. et al. Clin. Lab. Sci. 1999, N 3, V. 12, P. 137-139.
  44. Pengo V., Basilio A., Rampazzo P. et al. Thromb. res. 1999, N 2, V. 81, P. 256-258.
  45. Rashid M., Durie P., Andrew M. Et al. Am. J. Clin. Nutr. 1999, N 3, V. 70, P. 378-382.
5
Ваша оценка: Нет Средняя: 5 (1 голос)
Партнеры
 
 
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
Would you like to know all the news about GISAP project and be up to date of all news from GISAP? Register for free news right now and you will be receiving them on your e-mail right away as soon as they are published on GISAP portal.