facebook
twitter
vk
instagram
linkedin
google+
tumblr
akademia
youtube
skype
mendeley
Page translation
 

СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ III-IV СТАДИЙ

СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ III-IV СТАДИЙ
Knyazyeva Maryna, doctor of biology, full professor

Kharkiv National University named after V.N Karazin, Ukraine

Alexandra Prokopyuk, врач-онкогинеколог, candidate of medicine

Харьковский областной клинический онкологический центр

Tamara D. Pavlova, президент общественной организации «новое мышление в медицине»

Cherkassy Institute of Fire Safety named after Heroes of Chornobyl, Ukraine

Championship participant: the National Research Analytics Championship - "Ukraine";

Показано использование, ультразвуковых, морфологических  и клинико-биохимических критериев оценки эффективности неоадъювантной полихимиотерапии  больных раком яичников поздних стадий. Представлен диагностический комплекс и алгоритм лечения, повышающие его эффективность у больных раком яичников III-IV стадий.

Ключевые слова: неоадъювантная полихимиотерапия (НПХТ), рак яичников (РЯ), количественные УЗИ-критерии оценки эффективности лечения, гликозаминогликаны (ГАГ), оксипролин, тирозин, CA125, экспрессия Ki- 67.

It was shown that ultrasonic, morphological and clinical-biochemical criteria can be used to estimate of ovarian cancer neoadjuvant polychemotherapy efficiency. Diagnostic complex and alhorithm of  ovarian cancer III-IV treatment were introduced in this work.

Keywords: ovarian cancer of III-IV stages, the efficiency of neoadjuvant chemotherapy, ultrasound criteria, glycosaminoglycans, oxyprolin, tyrosine.

 

Как известно, до 80% больных РЯ поступают  в специализированные онкологические учреждения  для первичного лечения  с III-IV стадиями заболевания. Причем у трети  этих больных опухолевый процесс имеет местно-распространенный характер, в связи с чем применение хирургического метода лечения на первом его этапе  становится проблематичным [2,6]. Состояние больных в большинстве случаев отягощается наличием отдаленных метастазов, а также асцита и/или плеврита. Лечение таких больных  начинают с проведения неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) (1-6 курсов), что приводит клинически к уменьшению опухолевого конгломерата, снижению объема или исчезновению жидкости в брюшной и плевральной полостях, торможению роста или исчезновению метастазов различной локализации [5,6]. Одним из актуальнейших подходов к повышению эффективности лечения является его индивидуализация, что применительно к НПХТ в настоящее время сводится к индивидуальному подбору оптимального количества курсов  НПХТ. Препятствием к решению этой задачи до недавнего времени было отсутствие четких количественных критериев оценки эффективности НПХТ  (в условиях отсутствия  гистологического материала), в связи с чем целью настоящего исследования было- разработать способ оценки эффективности лечения больных РЯ III-IV стадий путем подбора комплекса количественных критериев оценки эффективности НПХТ в процессе ее проведения на основе изучения клинических, ультразвуковых, биохимических и морфологических характеристик.

МАТЕРИАЛЫ И  МЕТОДЫ

Были обследованы 146 больных РЯ с III-IV стадий. Из числа обследованных I (основную) группу  составляли 82 больные, которым на первом этапе комбинированного лечения проводилась НПХТ (1-6 курсов), на втором- операция с последующей полихимиотерапией (НПХТ+ОП).    II (контрольную) группу составили 44 больные, которым на первом этапе комбинированного лечения  была проведена операция, а в послеоперационном периоде проведено до 6 курсов полихимиотерапии (ОП+ПХТ). III группа – 20 больных РЯ с III-IV стадий, которым назначена только ПХТ (6 курсов) в связи с наличием противопоказаний для оперативного вмешательства ( группа  - контрольная к данным по выживаемости). Из числа злокачественных эпителиальных опухолей яичников обследованных больных преобладали серозные аденокарциномы, составляя 60,3%. УЗИ органов малого таза и брюшной полости проводили на аппарате «Aloka» модели SSD 1100, 500 (Япония). Использовали следующую схему описания: локализация, размеры, длина, ширина, передне-задний размер; внутренняя эхоструктура и звукопроводимость. Оценивали размеры опухоли и метастазов различной локализации, метастатические изменения сальника, наличие или отсутствие асцитической жидкости до начала лечения и в динамике проведения НПХТ ( после 1-2, 3-4, 5-6 курсов). Морфологические исследования проводили универсальными общепринятыми методами. Верификацию  злокачественных опухолей яичников проводили по Международной гистологической классификации опухолей ВОЗ (2002). Биохимические исследования включали определение в сыворотке крови суммарного содержания ГАГ и их фракций по методике  М.Р.Штерн и др., карбогидратного антигена - СА-125 иммуноферментным методом. В ткани опухолиопределяли суммарное содержание ГАГ и их фракций по методике S. Schiller  в модификации Л.И.Слуцкого, а также оксипролин по H.Stegemann, тирозин по методу Л.И.Слуцкого, глюкозамин по N.P. Boas  и гексуроновые кислоты по BitterT. и MuirH.M. Биологический материал для биохимических исследований отбирался в подгруппе больных РЯ III-IV стадий с серозной аденокарциномой, наиболее многочисленной подгруппе. В качестве контроля в исследовании биохимических параметров крови и тканей опухолей использовались доброкачественные опухоли яичников (ДОЯ) 25 больных и сыворотка крови 30 здоровых женщин соответствующего возраста.

Для характеристики эффективности лечения больных оценивали: частоту возникновения ремиссии, длительность безрецидивного  периода и выживаемость через 1-3 года. Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием программ STATGRAPHICSPlas 5,0; SPSSforWindowsRelease 10.0.5,  пакета программ Excel 2003. Использовали критерии Стьюдента, Фишера, корреляционный анализ. Статистически значимым принимали условие p<0,05. 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ                  

В соответствии с результатами УЗИ структура опухоли до лечения была отмечена как опухолевый конгломерат неправильной формы, неоднородной структуры (кистозно-солидная структура- 31 больная (30,4%), преимущественно солидная структура- 45 больных (44,1%), с нечеткими бугристыми контурами, размерами от 180х130х100 до 90х60х40 мм. Если опухоль развивалась в неувеличенных яичниках (26 больных-25,5%), в их структуре определялись нечетко выраженные признаки: «пятнистые» участки с отражениями пониженной интенсивности. Ультразвуковое изображение при этом соответствовало солидному образованию. Иногда отмечались холмистые очертания яичника с отражениями  повышенной интенсивности  в виде бляшек по его поверхности.      

В ряде случаев отмечалось наличие множественных перегородок и эховключений, неоднородных по эхоструктуре, расположенных беспорядочно, неравномерность структуры опухолевого образования, чередование жидкостного компонента с плотными включениями в виде сосочковых разрастаний по внутренней и внешней поверхности капсулы, «размытость» контуров опухоли. В 86,3% случаев оказывалась свободная асцитической жидкость в брюшной полости. С увеличением количества курсов НПХТ от 1-2 до 3-4 и 5-6  размеры    конгломерата    уменьшались  на  10-15%, 20-30%  до значений  менее  50%   от первоначальных, соответственно. Структура опухоли становилась более гетерогенной  за счет участков повышенной эхогенности, контур – более четкий и бугристый. Если до лечения обнаруживалась асцитическая жидкость (1-10л), то под действием НПХТ асцитическая жидкость, как и метастатический плеврит, не выявлялась практически у всех больных после 1-2 курсов.    Метастаз в ректо-влагалищной перегородке уменьшался в среднем от 65х45мм после 1-2 курсов, до 45х40мм после 3-4 курсов и до 20мм и менее в диаметре после 5-6 курсов. Толщина сальника по мере увеличения количества курсов НПХТ от 1-2 до 5-6 уменьшалась на 1-3 см. Подкапсульные метастазы в печени определялись как округлой формы образования от 0,5 до 5,0 см в диаметре, неоднородной структуры. Под действием НПХТ размеры образования уменьшались, очертания опухоли могли полностью исчезать. Была отмечена следующая динамика: после 1-2 курсов метастазы в среднем уменьшались на 10-20%, в структуре образования появлялись зоны с высокой эхогенностью; после 3-4 курсов, размеры образования уменьшались на 40-60%, а после 5-6 курсов часто исчезали. Подкапсульные метастазы в печени после 5-6 курсов НПХТ у части больных уменьшались в 1,7-2,5 раза, а у ряда больных – исчезали.

Результаты УЗИ подтверждались данными, полученными при ревизии органов малого таза и брюшной полости во время операции.

Морфологические изменения, выявленные при анализе ткани опухоли больных РЯ III-IV стадий после проведенной операции, которой предшествовала НПХТ (1-2, 3-4, 5-6 курсов) подтвердили выводы, полученные при обобщении УЗИ-характеристик.

Было показано, что наиболее чувствительными к количеству курсов НПХТ были серозные эпителиальные опухоли с низкой и умеренной дифференцировкой, степень выраженности терапевтического эффекта возрастала с увеличением количества курсов НПХТ.Это подтверждается появлением расширенных очагов некроза в опухоли, а также апоптоза опухолевых клеток в различных стадиях их гибели. По мере увеличения количества курсов НПХТ в опухоли появлялись типичные апоптотические структуры в виде «тутовой ягоды» с пустыми ядрами, которые имели только кариолемму.

Исследование Ki-67 – молекулярно-биологического маркера пролиферации клеток.  было проведено на примере серозных аденокарцином яичников. Пролиферативную активность оценивали как процент Ki-67-позитивных клеток от общего количества опухолевых клеток. Средняя пролиферативная активность серозного РЯ без НПХТ составила 40,3%, что достоверно выше, чем таковая после проведения НПХТ-11,8% (р<0,05). Пролиферативная активность клеток (индекс пролиферации- ИП) был достоверно выше в низкодифференцированных опухолях (68±1,18%) по сравнению с высокодифференцированными опухолями (21±1,09%) (р<0,05). Под действием химиопрепаратов пролиферативная активность в серозных аденокарциномах угасает- чем более чувствительна опухоль к лечению, тем меньше ИП.

Результаты исследования биохимических параметров крови  и тканей опухолей больных РЯ III-IV стадий показали, что развитие ракового процесса у этих больных сопровождается повышением содержания суммарных ГАГ, I (F1- содержит хондроитин-6-сульфат), II (F2- содержит хондроитин-4-сульфат и дерматан-сульфат) и III (F3-содержит гепарин, гепаран-сульфат, кератан-сульфат) фракций ГАГ в сыворотке крови по сравнению с нормой. Содержание суммарных ГАГ, I  и II фракций, суммарных хондроитинсульфатов у больных РЯ было выше, чем у больных с ДОЯ. В связи с тем, что клинически злокачественная опухоль яичников отличается от доброкачественной способностью к инвазии и метастазированию, которые сопровождаются повышением количества соединительнотканных структур, значительное повышение концентрации суммарных ГАГ и суммарных хондроитинсульфатов в сыворотке крови в ходе развития опухоли можно расценить как признак злокачественности.      Были установлены снижение содержания суммарных ГАГ и отдельных фракций до значений ниже, чем при РЯ до лечения (  в отдельных случаях до нормы ) после разного количества курсов НПХТ, а также нормализация величин различных соотношений суммарных ГАГ и их фракций: К1=∑ ГАГ/ F1; К2=∑ ГАГ/ F2; К3=∑ ГАГ/ F3; К4=∑ F2+F3/ F1, после применения 5-6 курсов.  Это возможно интерпретировать как результат восстановления под влиянием НПХТ тканевых барьеров и стенок сосудов, разрушенных при инвазии опухолевых клеток в ходе развития ракового процесса. Нормализация значений указанных соотношений суммарных ГАГ и их фракций в сочетании с результатами клинических наблюдений и установленных изменений УЗИ- характеристик могут свидетельствовать об эффективности НПХТ на данном этапе лечения больных.

Было установлено, что после воздействия НПХТ на раковую опухоль яичника в ней отмечается повышение содержания коллагеновых белков (по оксипролину) и снижение содержания неколлагеновых белков (по тирозину). Сопоставление изучаемых показателей при разном количестве курсов НПХТ выявило, что исходный уровень содержания оксипролина в опухоли у больных РЯ (0,75±0,014 г/100г сухой ткани) был ниже, чем в опухоли, подвергнутой НПХТ. Это отличие становится достоверно значимым (Р<0,05) после 3-4 курсов (0,797± 0,015 г/100г ) сухой ткани  и усугубляется после 5-6 курсов НПХТ (0,81±0,011 г/100г  сухой ткани). Содержание тирозина при этом снижалось до 8,2±0,6 г/100г  и 7,54±0,5г/100г после 3-4 и 5-6 курсов НПХТ, соответственно, от значения 10,3±0,7г/100г сухой ткани, обнаруженного при РЯ до лечения. Содержание оксипролина в ДОЯ составляло 0,51±0,01г/100г сухой ткани, а тирозина- 7,65±0,5 г/100г сухой ткани, что достоверно ниже (Р<0,05), чем при РЯ.  Изучение содержания указанных метаболитов в ткани опухоли, полученной после циторедуктивной операции, показало, что по мере увеличения количества курсов НПХТ в опухоли наблюдается усиленное развитие стромы (увеличение содержания оксипролина свыше 150% от уровня ДОЯ) и тормозится развитие паренхимы (снижение содержания тирозина ниже 120% от уровня ДОЯ), что можно рассматривать в качестве признака благоприятного прогноза течения заболевания.

Результаты исследования содержания СА-125, у больных РЯ III-IV стадий  в подгруппе с серозными аденокарциномами подтвердило достоверное снижение этого метаболита  от 501,8±21,50 МЕ/мл при РЯ до лечения до 18,2±0,42 МЕ/мл после 5-6 курсов НПХТ ( до 9,6 -3,6%  от исходного уровня).

При оценке результатов эффективности лечения больных РЯ III-IV стадий в зависимости от количества проведенных курсов НПХТбыло установлено, что частота возникновения ремиссии в контрольной группе больных без оперативного вмешательства составляла всего 20% от исходного (4 случая из 20). После 1-2, 3-4 и 5-6 курсов НПХТ с последующей операцией частота возникновения ремиссии была достоверно выше и составляла 70,6% (24 случая из 32), 71,4% (20 случаев из 28), 65% (13 из 20) соответственно (р<0,05). В группе больных с операцией на первом этапе частота возникновения ремиссии составила 72,7% (32 случая из 44), что достоверно не отличалось от результатов в группах по 1-2, 3-4, 5-6 курсов НПХТ. Продолжительность безрецидивного периода в контрольной группе больных без оперативного вмешательства составляла 6,2 ± 0,14, то есть достоверно ниже (р <0,001), чем в группах больных, которым на первом этапе лечения проводилась НПХТ (1-2, 3-4, 5 -6). Результаты продолжительности безрецидивного периода в последней достоверно не отличались от таковых в группе больных с оперативным вмешательством на первом этапе лечения. Установлено, что выживаемость больных через 1 год в контрольной группе без оперативного вмешательства была достоверно ниже, чем в группах больных после НПХТ. Результаты выживаемости в последних достоверно не отличались от таковых в группе больных с операцией на первом этапе лечения. Установлено, что выживаемость больных через 2 года в контрольной группе без операции была нулевой, а в группах больных после 1-2, 3-4, 5-6 курсов НПХТ была выше и составляла 44,1%, 46,4%, 35% , соответственно, и достоверно не отличалась от результатов в группе с операцией на первом этапе. 3-летняя выживаемость в группе больных с разным количеством курсов НПХТ (1-2, 3-4, 5-6) составляла 29,4%, 28,6%, 20% соответственно и достоверно не отличалаь от результатов в группе с операцией на первом этапе.

Таким образом, выживаемость больных РЯ III-IV стадий с применением разного количества курсов (1-2, 3-4, 5-6) НПХТ достоверно повышалась от уровня показателей в группе без оперативного вмешательства до уровня показателей эффективности лечения при варианте ОП + ПХТ.

Результаты проведенных исследований позволили сформировать диагностический комплекс и сформулировать способ оценки эффективности  больных РЯ III-IV стадий, который включает  проведение НПХТ с дальнейшим исследованием биологического материала, который отличается тем, что НПХТ проводят курсами от 1 до 6, при этом после каждого курса определяют комплекс показателей: размеры опухолевого конгломерата, размеры метастатической опухоли в ректо-влагалищной перегородке, размеры субкапсулярных метастазов в печени, объем асцитической жидкости, уровень опухолевого маркера СА-125, суммарных сульфатированных ГАГ, суммарных хондроитинсульфатов в сыворотке крови, далее, на основании полученных данных определяют коэффициенты К1,К2,К3 как соотношение суммарных сульфатированных ГАГ и, соответственно, содержания первой (F1), второй (F2), третьей F3 фракций ГАГ, и К4, как соотношение содержания суммы второй и третьей фракций  к величине первой фракции, где  F1 содержит  хондроитин-6-сульфат, F2- содержит  хондроитин-4-сульфат и дерматансульфат, F3 cодержит гепарин, гепаран-сульфат и кератан-сульфат, а на послеоперационном этапе определяют в опухолях лечебный патоморфоз, экспрессию маркера пролиферации Ki-67, содержание оксипролина и тирозина, и при изменении размеров опухолевого конгломерата до 60-20%, размеров метастатической опухоли в ректо-влагалищной перегородке до 70-20%, размеров субкапсуллярных метастазов в печени на 40% и более, объема асцитической жидкости до 0, уровня опухолевого маркера СА125 до 9,6-3,6% от исходного уровня, суммарных ГАГ и суммарных хондроитинсульфатов F1,F3, K1,K2,K3,K4 до нормы, уменьшении F2 на 25-35% от исходного уровня, наличии лечебного патоморфоза, умеренной или выраженной экспрессии Ki-67 ( индекс пролиферации меньше или равен 40%),  повышении содержания оксипролина до уровня 150% и более, снижении содержания тирозина до уровня 120% и менее, в сравнении с содержанием в ДОЯ, оценивают эффективность влияния НПХТ на течение опухолевого процесса.

 

Литература:

  1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. – СПб. : Фолиант, 2002. – 540 с.
  2. Винокуров В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных / В.Л. Винокуров. – СПб. : ФОЛИАНТ, 2004. – 336 с.
  3. Волков А.Е. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии / А.Е. Волков. – М. : Феникс, 2009. – 477 с.
  4. Воробйова Л.І. Проект стандартного хірургічного протоколу у хворих на пухлини яєчника / Л.І. Воробйова, В.С. Свінцицький. – Здоровье женщины. – 2008, №3 (36), 27-28 листопада, м. Черкаси, С.53 – 55.
  5. Вплив хіиіотерапевтичного лікування на ангіогенез раку яєчників / М.І. Ломницька, Н.А. Володько, Б.І. Соломко [та ін.] // мат. наук. практ. конф. Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічних хворих : Здоровье женщины. – 2005 – №2. – Ч.2. – С.55 – 57.
  6. Павлова Т.Д. Онкогинекология: учебное пособие для врачей онкогинекологов и акушеров-гинекологов / Т. Д. Павлова, М.В. Князева, А. В. Прокопюк. - Харьков: Каравелла, 2006. - 364 с.
  7. Щепотин И.Б. Онкология. /  Щепотин И.Б., Ганул В.Л., Клименко И.О. и др..-К.: Книга плюс, 2008.-568 с.
0
Your rating: None Average: 7.9 (9 votes)
Comments: 8

Gryshchenko Natalya

Работа очень современна, направлена на конкретную цель- минимизировать побочное действие химиотерапии и повысить уровень выживаемости. Спасибо. Успехов в дальнейших исследованиях!

Knyazyeva Maryna

Благодарим за добрые пожелания в дальнейшей работе.

Knyazyeva Maryna

Выражаем благодарность уважаемому профессору чиглинцеву за положительную оценку нашей работы и хотим дополнить информацию о работе сообщением, что это исследование совсем недавно завершилось получением Патента Украины №72412 на полезную модель "Способ оценки эффективности лечения больных раком яичников" ( Зарегистрировано в государственом реестре патентов Украины на поолезные модели 27.08.2012).

Lakhtin Yuriy Vladimirovich

Глубокоуважаемые авторы! Результаты проведенного вами исследования базируются на принципах доказательной медицины. Они убедительны и заслуживают внедрения в работу онкоучреждений. Разработанный способ оценки эффективности НХПТ имеет все признаки изобретения. Хочу пожелать коллективу авторов оформить патент на этот способ. С уважением, Лахтин Ю.В.

Knyazyeva Maryna

Благодарим за положительную оценку нашей работы и сообщаем, что нами получен патент Украины №72412 на корисну модель "Спосіб оцінки ефективності лікування хворих на рак яєчників". 27.08.2012, Бюл.№16 С уважением, проф. Князева М.В.

Moyseyenko Valentyna Oleksiivna

Тема актуальна, есть методы, поставленные задачи выполнены, работе перспективная.

Knyazyeva Maryna

Благодарим за положительную оценку нашей работы.

Chiglintsev Alexander

Доказательное, аргументированное исследование, позволяющее увеличить медиану выживаемости.
Comments: 8

Gryshchenko Natalya

Работа очень современна, направлена на конкретную цель- минимизировать побочное действие химиотерапии и повысить уровень выживаемости. Спасибо. Успехов в дальнейших исследованиях!

Knyazyeva Maryna

Благодарим за добрые пожелания в дальнейшей работе.

Knyazyeva Maryna

Выражаем благодарность уважаемому профессору чиглинцеву за положительную оценку нашей работы и хотим дополнить информацию о работе сообщением, что это исследование совсем недавно завершилось получением Патента Украины №72412 на полезную модель "Способ оценки эффективности лечения больных раком яичников" ( Зарегистрировано в государственом реестре патентов Украины на поолезные модели 27.08.2012).

Lakhtin Yuriy Vladimirovich

Глубокоуважаемые авторы! Результаты проведенного вами исследования базируются на принципах доказательной медицины. Они убедительны и заслуживают внедрения в работу онкоучреждений. Разработанный способ оценки эффективности НХПТ имеет все признаки изобретения. Хочу пожелать коллективу авторов оформить патент на этот способ. С уважением, Лахтин Ю.В.

Knyazyeva Maryna

Благодарим за положительную оценку нашей работы и сообщаем, что нами получен патент Украины №72412 на корисну модель "Спосіб оцінки ефективності лікування хворих на рак яєчників". 27.08.2012, Бюл.№16 С уважением, проф. Князева М.В.

Moyseyenko Valentyna Oleksiivna

Тема актуальна, есть методы, поставленные задачи выполнены, работе перспективная.

Knyazyeva Maryna

Благодарим за положительную оценку нашей работы.

Chiglintsev Alexander

Доказательное, аргументированное исследование, позволяющее увеличить медиану выживаемости.
PARTNERS
 
 
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
Would you like to know all the news about GISAP project and be up to date of all news from GISAP? Register for free news right now and you will be receiving them on your e-mail right away as soon as they are published on GISAP portal.