facebook
twitter
vk
instagram
linkedin
google+
tumblr
akademia
youtube
skype
mendeley
Page translation
 

ИЗУЧЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ СУППОЗИТОРИЕВ ПАРАЦЕТАМОЛА И НАПРОКСЕНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА СУППОЗИТОРНОЙ ОСНОВЫ

ИЗУЧЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ СУППОЗИТОРИЕВ  ПАРАЦЕТАМОЛА И НАПРОКСЕНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА СУППОЗИТОРНОЙ ОСНОВЫ
Orlova Tamara, associate professor, candidate of pharmaceutics, associate professor

Kursk State Medical University, Russia

Championship participant: the National Research Analytics Championship - "Russia";

the Open European-Asian Research Analytics Championship;

Статья содержит результаты биофармацевтического изучения суппозиториев парацетамола и напроксена в опытах «in vitro» и «in vivo» в зависимости от вида основы. Ректальные суппозитории парацетамола и напроксена, изготовленные на разнообразных липофильных основах, исследованы по тесту «Растворение» и представлены их профили растворения. На лабораторных животных изучено анальгетическое действие препаратов парацетамола и напроксена при внутрижелудочном и ректальном введении. Установлена равноценная анальгетическая активность суппозиториев и суспензии для внутреннего применения, как для парацетамола, так и для напроксена. Показано преимущество основы Витепсол Н-15 по сравнению с твердым кондитерским жиром нелауринового типа в реализации антиноцицептивного эффекта суппозиториев.

Ключевые слова: суппозитории, парацетамол, напроксен, тест «Растворение», анальгетическая активность.

The biopharmaceutical investigation of suppositories both Paracetamol and Naproxen has been carried out by Dissolution Test (Basket apparatus). Efficacy of drug release has been studied depending on the type of lipophilic base and surface-active agents. Witepsol H-15 and Hard Fat included 1% phospholipid product are shown to be rational bases for production of Paracetamol or Naproxen suppositories.

The analgesic effect of these active substances has been studied on the model of chemical irritation by intra-abdominal acetic acid injection to white rats of genesial age. The determined analgesic activity of Paracetamol or Naproxen suppositories (40 and 80 % accordingly) was comparable to intrastomach administration. The advantage of Witepsol H-15 over Hard Fat (nonlauriс type) in realization of antinociceptive effect of Paracetamol and Naproxen has been shown.

Keywords: suppositories, Paracetamol, Naproxen, Dissolution Test, analgesic activity.

 

Суппозитории являются оптимальной лекарственной формой, широко применяемой в педиатрической и гериатрической практике, а также используемой в качестве альтернативы пероральному приему лекарственных средств при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, тошноте и рвоте, в бессознательном состоянии. Важным вопросом при разработке рационального состава суппозиториев является выбор вспомогательных веществ  и, прежде всего, суппозиторной основы.

Парацетамол (Ацетаминофен) является одним из наиболее безопасных анальгетиков-антипиретиков, широко применяемых в России и за рубежом [2]. По химической структуре он относится к производным  парааминофенола. В настоящее время его применяют при лихорадочном синдроме на фоне инфекционных заболеваний, поствакцинальной  гипертермии; болевом синдроме (слабой и умеренной выраженности); артралгии, миалгии, невралгии, мигрени, зубной и головной боли, альгодисменорее.

Напроксен (Напробене, Напросин, Налгезин) - нестероидное противовоспалительное средство, обладающее выраженным обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. По химическому строению относится к производным пропионовой кислоты. Показаниями к применению служат суставной синдром при ревматизме, ревматоидный артрит, периартрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеоартроз, подагра, травмы и воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата и мягких тканей, лихорадочные состояния [2].

Оба лекарственных средства выпускаются в виде таблеток и суппозиториев [4]. Для производства суппозиториев парацетамола и напроксена используются различные липофильные основы, однако, в доступной литературе отсутствует детальный сравнительный анализ их биодоступности.

В связи с этим цель данной работы - биофармацевтическое изучение в опытах  «in vitro» и «in vivo» роли суппозиторной основы в обеспечении биодоступности парацетамола и напроксена.

Для проведения эксперимента готовили суппозитории массой 2 г с содержанием 200 мг лекарственного вещества. В качестве суппозиторных основ использовали масло какао (МК), гидрогенизат пальмоядрового масла (ГПЯ), его сочетание с маслом какао в соотношении 1:1, различные марки основ Витепсол (Wp.) и Суппоцир (Sup.), твердый кондитерский жир нелауринового типа (КЖ). Для изучения влияния поверхностно-активных веществ (ПАВ) на высвобождение парацетамола и напроксена из суппозиториев на основе кондитерского жира применяли его сочетания с тензидами различного типа в наиболее употребляемых концентрациях, такими как эмульгаторы Т-2 и № 1 (в количестве 5%), 1% натрия лаурилсульфата (НЛС), 0,5 – 1%  фосфатидного концентрата (ФК), 3 - 5% дистиллированных моноглицеридов стеариновой кислоты (МГД), 5% высокомолекулярных спиртов «LanettО».

Для оценки скорости и полноты высвобождения лекарственных веществ из суппозиториев использовали тест «Растворение» (прибор типа «Вращающаяся корзинка») [1]. Средой растворения служил фосфатный буферный раствор с величиной рН 7,4. Акцепторная среда имела объем 500 мл и температуру 37±1°С. Скорость вращения корзинки составляла 100 об/мин. Через определенные промежутки времени производили забор проб из среды растворения с ее восполнением в течение 25 или 75 мин для парацетамола и напроксена соответственно. Пробы фильтровали, определяли в них  количественное  содержание лекарственного средства спектрофотометрическим методом в УФ-области и рассчитывали процент высвобождения из суппозиториев [3]. Полученные данные подвергали статистической обработке.

 Профили растворения парацетамола представлены на рис.1. По результатам теста «Растворение» большая часть использованных липофильных суппозиторных основ, таких как масло какао, сочетание ГПЯ с маслом какао, Витепсол Н-15, Суппоцир NA-15, Суппоцир NAS-50, полноценно и достаточно быстро высвобождали данное лекарственное вещество в акцепторную среду. Наименьший выход субстанции демонстрировали ГПЯ и твердый кондитерский жир (порядка 40%).

Введение ПАВ в кондитерский жир дало следующие результаты. Наименее эффективным оказалось действие натрия лаурилсульфата. А остальные тензиды значительно повысили высвобождение активного ингредиента (на 22 - 39%), однако не способствовали его полному выходу. Только при увеличении концентрации фосфатидного концентрата с 0,5 до 1 % удалось достичь полноценного высвобождения парацетамола из КЖ. Таким образом, ФК можно считать наиболее активным и физиологичным ПАВ, обеспечивающим биодоступность парацетамола.

Рис.1 Профили  растворения парацетамола в зависимости от вида суппозиторной основы

На рис.2 представлены результаты испытания «Растворение» для суппозиториев напроксена, изготовленных с использованием разных основ.

Рис.2 Профили растворения напроксена в зависимости от вида суппозиторной основы

Наилучшей способностью к высвобождению напроксена среди липофильных основ обладал Витепсол Н-15. Витепсол Е-75 практически не высвобождал данное лекарственное средство. Низкий выход субстанции демонстрировал и твердый кондитерский жир (порядка 20%). Для увеличения выхода лекарственного вещества в акцепторную среду из КЖ также использовали ПАВ.

Малоэффективными в качестве активаторов высвобождения оказались натрия лаурилсульфат и эмульгатор №1. Все остальные тензиды - эмульгатор Т-2, «Lanett О», МГД (3%), ФК (0,5%) - существенно повысили высвобождение напроксена из КЖ (до 70%). Увеличение концентрации МГД от 3 до 5% не способствовало выходу активного ингредиента. Напротив, увеличение количества ФК с 0,5 до 1 % обеспечило полное высвобождение действующего начала из КЖ.

 В опытах «in vivo» была изучена анальгетическая активность препаратов парацетамола и напроксена. Для исследований на лабораторных животных были отобраны суппозитории на липофильной основе, показавшие в опытах «in vitro» наименьший и наибольший процент высвобождения лекарственной субстанции и изготовленные соответственно на основах КЖ и Витепсол Н-15.

В эксперименте использовались белые беспородные половозрелые крысы массой (220 ± 40) г. Экспериментальные животные находились в стандартных условиях вивария на обычном режиме содержания. Лекарственные препараты, содержащие парацетамол (из расчета 50 мг/кг) и напроксен (из расчета 25 мг/кг), вводили лабораторным животным как внутрижелудочно, так и ректально. Суппозитории готовили средней массой 0,1 г.

Изучение анальгетического действия препаратов парацетамола проводили на модели «уксусных корчей» по стандартной методике [5]. Корчи вызывали внутрибрюшинным введением 1% раствора уксусной кислоты  крысам в дозе  0,5 мл/100 г. Введение препаратов проводили за 30 мин до инъекции уксусной кислоты. Подсчет числа корчей осуществляли спустя 15 мин после инъекции уксусной кислоты в течение 30 мин. Анальгетическую активность препаратов оценивали по уменьшению количества корчей у животных в экспериментальных группах  по сравнению с контрольной и выражали в процентах.

Результаты изучения анальгетической активности парацетамола и напроксена при разных способах введения, а также в зависимости от вида суппозиторной основы приведены на рис. 3.

Данные биологического эксперимента свидетельствуют об умеренной анальгетической активности препаратов парацетамола, которая составила порядка 40% для суспензии и суппозиториев, изготовленных на основе Витепсол Н-15. Статистически достоверным (р≤0,05) было различие анальгетической активности суппозиториев, полученных на основе кондитерского жира по сравнению с суппозиториями на Витепсоле.

Рис.3  Результаты изучения анальгетической активности препаратов  напроксена и парацетамола

1 - суспензия, в/жел.; 2 - суппозитории, КЖ; 3 - суппозитории, Витепсол Н-15

В опытах in vivo установлена выраженная анальгетическая активность препаратов напроксена, введенных внутрижелудочно и ректально. Также подтверждено преимущество Витепсола Н-15 в сравнении с твердым кондитерским жиром в реализации антиноцицептивного действия напроксена.

Таким образом, проведено сравнительное изучение биодоступности суппозиториев парацетамола и напроксена с использованием теста «Растворение» в зависимости от вида и количества вспомогательных веществ. Выбраны оптимальные суппозиторные основы, обеспечивающие полноценный выход активных субстанций в среду растворения - Витепсол Н-15 и КЖ с добавкой 1 % ФК. В опытах «in vivo» на экспериментальных животных исследована анальгетическая активность препаратов парацетамола и напроксена. Для суппозиториев, изготовленных  на основе Витепсол Н-15, установлена антиноцицептивная активность, сравнимая с таковой при внутрижелудочном введении данных лекарственных средств, и подтверждено их преимущество по сравнению с суппозиториями на кондитерском жире.

 

Литература:

1. Арзамасцев, А.П. Оценка высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в испытаниях invitro / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Т.Ю. Лутцева // Фармация.-2004.-№4.-С.6-9.

2. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств/ под ред. Ю.Д. Игнатова, В.Г. Кукеса, В.И. Мазурова.- М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010.-256 с.

3. Нестерова, А.В. Определение нестероидных противовоспалительных препаратов в ректальных суппозиториях методом УФ-спектрофотометрии/А.В. Нестерова, Н.Д. Огнещикова, Б.В. Кузьмин, Т.В. Орлова // Мат.3-й Всероссийской научн.-метод. конф.- Воронеж, 2007.-Ч.1.-С.249-251.

4. Регистр лекарственных средств России 2012 http://www.rlsnet.ru/

5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/Под общей ред. Р.У. Хабриева.- М., 2005.- 832 с.

0
Your rating: None Average: 6.7 (6 votes)
Comments: 9

Orlova Tamara Vasilyevna

Автор доклада поражен динамикой среднего балла. Чем больше положительных отзывов, тем он ниже!

Moyseyenko Valentyna Oleksiivna

Работа интересная, актуальная. Перспективная в плане назначения НПВС в медицинской практике, учитывая необходимость пожизненного применения и побочных явлений. Заслуживает высокой оценки.

Smetanina Ekaterina

Работа интересная. С позиций современной стандартизации лекарственных средств и форм, учтены все нюансы, в т.ч. фармацевтической разработки. Перспективно и актуально.

Orlova Tamara Vasilyevna

Благодарю всех оппонентов за интерес к работе. Желаю всем творческих успехов и научных высот.

Lakhtin Yuriy Vladimirovich

Исследование максимальной биодоступности лекарственного вещества в зависимости от лекарственной формы и оптимума ее составляющих - всегда актуально. Помимо перечисленных автором патологических состояний, когда есть необходимость в поиске альтернативных путей введения препаратов, существует достаточно большая группа пациентов с бульбарными расстройствами, когда нарушено глотание. Это исследование расширяет диапазон клинического применения подобных лекарственных форм. Успехов Вам в дальнейших научных разработках. С уважением, Лахтин Ю.В.

Yelena Sharachova

Не представлена статистическая значимость результатов экспериментов как "in vitro" так и "in vivo "

Orlova Tamara Vasilyevna

Уважаемый эксперт! Безусловно проведена статистическая обработка результатов всех экспериментов, дана оценка значимости различий полученных результатов. Конечные выводы приведены в статье. Доверительные интервалы не указаны на рисунках, чтобы не загромождать их.

Belykh Olga

Поиск новых форм лекарственных средств актуальная тема. Сочетанные лекарственных эффекты давно апробированны и признаны перспективными. Работа вызвала интерес.

Galina Slipchenko

Я считаю, что это очень интересная тематика. От выбора основы зависит фармакологический эффект, тем более, что автором удалось установить антиноцицептивную активность. Сочетание напроксена и парацетамола очень перспективно.
Comments: 9

Orlova Tamara Vasilyevna

Автор доклада поражен динамикой среднего балла. Чем больше положительных отзывов, тем он ниже!

Moyseyenko Valentyna Oleksiivna

Работа интересная, актуальная. Перспективная в плане назначения НПВС в медицинской практике, учитывая необходимость пожизненного применения и побочных явлений. Заслуживает высокой оценки.

Smetanina Ekaterina

Работа интересная. С позиций современной стандартизации лекарственных средств и форм, учтены все нюансы, в т.ч. фармацевтической разработки. Перспективно и актуально.

Orlova Tamara Vasilyevna

Благодарю всех оппонентов за интерес к работе. Желаю всем творческих успехов и научных высот.

Lakhtin Yuriy Vladimirovich

Исследование максимальной биодоступности лекарственного вещества в зависимости от лекарственной формы и оптимума ее составляющих - всегда актуально. Помимо перечисленных автором патологических состояний, когда есть необходимость в поиске альтернативных путей введения препаратов, существует достаточно большая группа пациентов с бульбарными расстройствами, когда нарушено глотание. Это исследование расширяет диапазон клинического применения подобных лекарственных форм. Успехов Вам в дальнейших научных разработках. С уважением, Лахтин Ю.В.

Yelena Sharachova

Не представлена статистическая значимость результатов экспериментов как "in vitro" так и "in vivo "

Orlova Tamara Vasilyevna

Уважаемый эксперт! Безусловно проведена статистическая обработка результатов всех экспериментов, дана оценка значимости различий полученных результатов. Конечные выводы приведены в статье. Доверительные интервалы не указаны на рисунках, чтобы не загромождать их.

Belykh Olga

Поиск новых форм лекарственных средств актуальная тема. Сочетанные лекарственных эффекты давно апробированны и признаны перспективными. Работа вызвала интерес.

Galina Slipchenko

Я считаю, что это очень интересная тематика. От выбора основы зависит фармакологический эффект, тем более, что автором удалось установить антиноцицептивную активность. Сочетание напроксена и парацетамола очень перспективно.
PARTNERS
 
 
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
Would you like to know all the news about GISAP project and be up to date of all news from GISAP? Register for free news right now and you will be receiving them on your e-mail right away as soon as they are published on GISAP portal.