facebook
twitter
vk
instagram
linkedin
google+
tumblr
akademia
youtube
skype
mendeley
Page translation
 

ПЕРСПЕКТИВЫ И РЕАЛИИ ДИАГНОСТИКИ ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

ПЕРСПЕКТИВЫ И РЕАЛИИ ДИАГНОСТИКИ ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
Kovalenko Natalya, postgraduate student

Chichkova Marina, head of a chair, doctor of medicine, associate professor

Rubalskiy O.V., head of a chair, doctor of medicine, associate professor

Astrakhan State Medical Academy, Russia

Conference participant

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место среди причин смерти в развитых странах (51-57% всех заболеваний). Согласно данным скандинавского исследования Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study продолжительностью 11 лет, среди больных с метаболическим синдромом риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 3–4 раза выше. Смертность от ИБС, протекающей на фоне метоболического синдрома в 3 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений.

Анализ литературных данных показывает, что традиционно используемые серологические и биохимические маркеры впервые обнаруживаются на поздних стадиях соматических заболеваний. В то время как изучение более тонких механизмов аутоиммунитета открывает широкие перспективы ранней диагностики.

Возникла техническая возможность с одной стороны, и острая необходимость с другой стороны, для нахождения новых механизмов развитий патологии на клеточном и молекулярном уровне для изыскания новых методов и подходов к лечению заболеваний.

Интерфероны являются ключевыми регуляторами не только защитных, но и многих физиологических процессов, протекающих в организме. Интерферон I (IFNI) типа регулирует процессы гематопоэза, иммунного ответа, новообразований, ответы на инфекцию. IFN продуцируется местно и действует аутокринным и паракринным способом.

В первый тип IFN входят четыре подтипа: IFN-?, IFN-?, IFN –?, IFN-?. Рецептор к интерферону (IFNAR) состоит из двух субъединиц IFNAR1 и IFNAR2. IFNAR1 имеет видоспецифичности – человеческий, бычий, овечий, куриный, мышиный. Растворимая форма человеческого (hu) IFNAR2 был впервые обнаружен в моче. Эта идентификация привела к клонированию собственных дезоксирибонуклеиновых кислот и еще двух форм huIFNAR2b и huIFNAR2е. Все три формы связаны IFNI типа, только форма IFNAR2е участвует в прохождении сигналов. Функции huIFNAR2? (экстрацеллюлярная растворимая форма), и huIFNAR2b обладают только короткой внутриклеточной доминантой. Растворимая форма часто может связывать лиганды, блокировать или максимально уменьшать возможность цитокинов конкурировать с другими мембрано-стабилизирующими компонентами для общих лиганд. Еще одной функцией для растворимых рецепторов является защита лиганд от разрушения или разделения. Растворимые рецепторы так же могут превращать лиганды резистентные в чувствительные. Растворимые рецепторы могут действовать как агонисты, так и как антагонисты. Роль в воспалении растворимых рецепторов агонистов или антогонистов, концентрированных лиганд, связанных белками, цитокинов требуют активного изучения. Солюдеры являются экстроцеллюлярными доминантами трансмембранных рецепторов, присоединяя молекулы в биологических жидкостях. Клеточное освобождение этих растворимых рецепторов регулируется двумя механизмами: во-первых, продукцией и секрецией только экстрацеллюлярных доминант (интерлейкин 4, эпидермальный фактор роста и IFNAR2): во-вторых, специфичностью протеолиза на рецепторе поверхностных клеток (интерлейкин 1, интерлейкин 2, фактор некроза опухоли-?).

В данный момент активно изучаются связи IFN-? и -? с рецепторами, их прочность и значимость. Интерфероны I (IFNs) обусловливают антивирусные, антипролиферативные, иммуномодулирующие реакции через связь с рецепторами, которые состоят из трансмембранных протеинов IFNAR1 и IFNAR2.

Подача сигналов IFN-? и IFN-? предполагает различные зоны вовлечение рецептора. Авторы статьи использовали рефлектометрическую интерференционную спектроскопию для изучения кинетики и химических свойств взаимодействия между IFNs и экстроцеллюлярными рецептором, в котором доминируют IFNAR1 и IFNAR2. В результате выявлено, что связь между IFN-? и IFN-? с рецептором, в котором доминирует IFNAR2 крепче, а связь с рецептором, где доминирует IFNAR1, менее устойчивы. Результаты исследования показали, что IFN сначала связывается с IFNAR2, а потом постепенно взаимодействуют с IFNAR1, причем этот второй этап более значим для IFN-?, чем IFN-?, что может объяснить различную активность IFNs. Очевидно, что от концентрации этих компонентов и поверхности рецептора зависит генетическая стабилизация.

Авторы публикации изучали интерфероновый рецептор, включающий в себя IFNAR1 и IFNAR2, IFNI типа, их антивирусную и антипролиферативную активность. Проводимые исследования показали, что связывание IFN-?2 с IFNAR2 происходит через N-терминальную доминанту, а увеличение неподвижности рецептора может играть важную роль на интрацеллюлярной стадии каскада сигналов интерферона.

В регуляции активности цитокинов ведущую роль играли растворимые рецепторы. Авторы публикации MatthewP. И соавторы (2001г.) попытались выяснить: играет ли IFNAR2? ведущую роль в действии IFNs? Оказалось, что IFNAR2? сильнодействующий, дозировано зависимый ингибитор антипролиферативного и антивирусного эффекта IFNsI типа (исследования проводились на мышиных эмбриофибробластах и тимоцитах). IFNAR2 ингибировал IFN как экзогенный, а также ауто- и паракринный IFN, что вызывало угнетение пролиферации.

Результаты исследования перевернули знания о компонентах рецептора IFNI типа в силе взаимодействия с лигандами и их роли в передаче различных сигналов.

В последнее время появились новые публикации по изучению аутоимунной патологии. Считается, что аутоиммунная патология проявляется при неудаче своей толерантности, как в результате иммунной атаки специфических антител, Т-клеток, направленных против антигенов в пределах конечных тканей и органов. Многие проявления аутоиммунных сбоев имеют генетическую основу, но попытки идентифицировать вовлеченные гены не всегда имеют успех, вследствие полигенной сущности. Остаётся открытым вопрос о роли образующихся анти IFN антител в функционировании как самой системы IFN, так и иммунной системы в целом.

В настоящее время авторы медицинских публикаций все чаще стали рассматривать иммунологическую составляющую при различных патологических состояниях и заболеваниях, учитывая неразрывную связь нервной, эндокринной и иммунной систем.

В литературе имеются сообщения об увеличении образования анти IFN? параллельно с прогрессированием ряда заболеваний, связанных с дисбалансом иммунной системы. Подобная закономерность была описана при ревматоидном артрите, у ВИЧ- инфицированных пациентов, у больных на гемодиализе, с пересаженной почкой, а также при гепатите С.

Исследователи BaroneA.A. и соавторы на 94 больных хроническим гепатитом С после лечения IFN-? показали, что только у 6% леченных образовались антитела, которые не привели к усилению фиброза и воспаления. В литературе есть данные об определении аутоантител и анти-IFN антител у пациентов с хроническим вирусным гепатитом леченых IFN, и связь антител с лечебным эффектом IFN. исследование проводилось на 20 пациентах с гепатитом В и 20 пациентах с гепатитом С.

Исследования BangnotoF. и соавторов показали частоту определения нейтрализующих антител (NAb) и связывающих антител (BAb), анализ в простом серологическом исследовании в однородной группе с множественным склерозом, леченных различными препаратами IFN-?. Анализ показал, что различные препараты IFN-? могут по-разному влиять на уровни выработки Bab и Nab.

В настоящее время остается малоизученным вопрос изменения иммунного статуса у пациентов с ишемической болезнью сердца. Метаболический синдром у пациентов с ишемической болезнью сердца извращает и утяжеляет клиническое течение ишемической болезни сердца, способствуя более раннему развитию аритмий сердца, сердечной недостаточности, частому прогрессированию ишемического процесса и возникновению острых коронарных событий.

Характер иммунологических нарушений при ишемической болезни сердца возрастает от зоны поражения и стадии течения метаболического синдрома. Ишемия и повреждение миокарда изменяет структуру белков миокарда, что приводит к появлению у них новых антигенных свойств и формированию антикардиальных аутоантител.

В различные периоды инфаркта миокарда наблюдается появление и нарастание циркулирующих иммунных комплексов, циркулирующих и фиксированных противокардиальных аутоантител, изменяются свойства и количество Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций. Известно, что при инфаркте миокарда повышается концентрация циркулирующих иммунных комплексов и уровня антител IgG, и снижается IgM, снижается уровень Т-клеток, повышается В-клеток. Концентрация в сыворотке интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-? имеет отчетливую связь с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца, четкой корреляцией с развитием инфаркта миокарда или стенокардии и имеет тенденцию к повышению при осложненном течении острого коронарного синдрома. По литературным данным у больных, умерших от инфаркта миокарда, постмортально в меди аорты и на интиме коронарных сосудов были найдены циркулирующие иммунные комплексы и антитела класса IgM и IgG к собственным кардиомиоцитам.

Данных об изменении аутоиммунного статуса при метаболическом синдроме в литературе мы не встречали, однако, имеется описанный аутоиммунный полиэндокринологический синдром типа I изученный на двух когортах финнов и норвежцев. При нем эндокринные нарушения проявляются хроническим муковисцидозом, адреналовыми и паратиреоидными нарушениями. Клинические проявления варьируют: диабет, кератит, хроническая диарея, аллопеция, гепатит, пернициозная анемия, гипогонадизм. Иммунологически болезнь характеризуется лимфатической инфильтрацией пораженных органов и появляются аутоантитела против органов. Проводимые изучения идентифицировали новые линии нарушений иммунного ответа у пациентов с полиэндокринологическим синдромом: наблюдались дефекты гамма-интерферона, интерферонов типа 1и интерлейкин-12. Эти антитела могут выявляться, как у больных, так и у членов семьи или пациентов с эндокринной патологией. Антиинтерфероновые антитела подталкивают к развитию других аутоантител с различными эндокринологическими клиническими особенностями. У пациентов с полиэндокринологическим синдромом позволяют думать о том, что развитие этих антител наследуется конкурентно с мутациями. Это ставит вопрос о роли этих антител в проявлении заболевания.

ВЫВОДЫ:

1. Исследование иммунного статуса открывает новые патогенетические механизмы ишемической болезни сердца на фоне метаболического синдрома, которые требуют более подробного изучения.

2. Анализ изученного литературного обзора подчеркивает необходимость дальнейшего изучения роли интерферонов типа 1, их рецепторов к интерферону IFNAR1 и IFNAR2 и их антител в аутоиммунитете и собственной толерантности у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне метаболического синдрома.

3. Отмеченые высокие титры антиинтерфероновых антител на ранних стадиях заболевания у 100% пациентов с полиэндокринологической паталогией позволяет предположить возможное использование указанных выше антител в качестве диагностического маркера клинического течения метаболического синдрома и ишемической болезни сердца.

4. Изучение иммунологических аспектов пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом позволит с новых позиций подойти к решению вопросов диагностики, прогнозирования и оценке эффективности лечения.

Литература:

  1. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Чичкова М.А., Орехова Н.К. /Иммунохимические методы в диагностике экссудативного перикардита при аутоиммунных состояниях. //Бюллетень Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева РАМН. – 2002. -№ 3. – Т. 3. – С. 33.
  2. Веревщиков В.К., Борзунов В.М., Шемякина Е.К./Оценка эффективности и переносимости иммунотропной терапии острых респираторных заболеваний у больных с отягощенным кардиологическим анамнезом //Инфекционные болезни. – 2008. - Т. 6. - № 3. - С. 20 – 22.
  3. Караулов А.В., Рубальский Е.О., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Чичкова М.А., Афанасьев М.С. /Растворимые изоформы рецептора интерферона Iтипа и антиинтерфероновые антитела как регуляторы действия экзогенного и эндогенного интерферона. //Иммунология. – 2007. - Т. 28. - № 4. - С. 240 – 243.
  4. BaroneA.A., TostaR.A., TenganF.M., MorinsJ.H., CovalheiroN.P., CardiB.A.Areanti-interferonantibodiesthecauseoffailure in: chronic HCV hepatitis treatment?//Braz. J. Infect. Dis. – 2004.-Vol.8 - P.3371- 3382. 
  5. Chill J.H., Nivash M., Levy R, Albeck S, Schreiber G, Anglister J. // The human interferon receptor: NMR-based modeling, mapping of the IFN-alpha 2 binding site, and observed ligand-induced tightening. - Biochemistry. - 2002 (Mar 19). – V. 41(11). -P.3575 - 3585.
  6. Chun-Sheng Han, Yizhen Chen, Toshihiko Ezashi et al/Antiviral activities of the soluble extracellular domains of type Iinterferon receptors//PNAS. – 2001 -Vol98, - P.6138-6143.
  7. Ito K., Tanaka H., Ito T., Sultana T.A., Kyo T., Imonako F., Ohmoto Y.,Kimura A.Initial expression of interferon alpha receptor 2 (IFNAR2) on CD34-positive cells and its down-regulation correlate with clinical response to interferon therapy in chronic myelogenous leukemia//J. Haematol. – 2004. - Vol. 73. - №3. - P. 191 - 205.
  8. Lakka H. M., Laaksonen D. E., Lakka T. A., Niskanen L. K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men//JAMA. - 2002; 4: 288 (21): 2709–2716.
  9. Lamken P, Lata S., Gavutis M., Piehler J/ Ligand-induced assembling of the type I interferon receptor on supported lipid bilayers//J. Mol. Biol. - 2004. - Vol. 341. - P. 303 - 318.
  10. Levin М. Anti-Interferon Auto-Antibodies in Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome Type 1. // PLoS Medicine. - 2006.-Vol. 3. – Р. 303 - 318.
  11. Matthew, P. Hardy, Catherine M. Owczarek, Suzana Trajanovska, Xiang Liu et al. The soluble murine type I interferon receptor Ifnar-2 is present in serum,is independently regulated,and has both agonistic and antagonistic properties //Blood. – 2001. –Vol.97. - № 2. – P. 473 - 482.
Comments: 0
PARTNERS
 
 
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
image
Would you like to know all the news about GISAP project and be up to date of all news from GISAP? Register for free news right now and you will be receiving them on your e-mail right away as soon as they are published on GISAP portal.